导读
近期Blood杂志SchnyderCoffy和MinShi医生分享了一例独特的含有胞浆包涵体的T细胞大颗粒细胞白血病。
患者基本资料如下：
男性，54岁
主诉：气急伴有轻微头痛就诊
辅助检查：
-血常规贫血（血红蛋白，5.0g/dl）及淋巴细胞增多（7.9×109/L）；
-外周血涂片（图A）大颗粒淋巴细胞增多，胞浆内有巨大红紫色包涵体；
-流式细胞术（图B）CD3+CD8+T细胞（77%），表达CD2、CD5、CD16、CD57、CD94和NKG2A共表达，存在CD158a克隆性表达和TCR重排，STAT3基因突变；
-骨髓活检（图C）CD8+、granzymeB+和TiA1表达阳性的T淋巴细胞浸润。
诊断
T细胞大颗粒细胞白血病
治疗
环磷酰胺单药
疗效评估
治疗5个月后外周血象正常，外周血涂片未见明显异常，提示治疗反应良好。
大颗粒细胞白血病(Largegranularlymphocytes,LGL)是一类以循环中大颗粒淋巴细胞（嗜苯胺蓝颗粒）克隆性增殖为特征的疾病，肿瘤细胞起源于CD3+的T淋巴细胞和CD3-的NK细胞。在2016年WHO淋巴瘤分类中归为成熟T/NK细胞肿瘤范畴，包括T细胞大颗粒细胞白血病（T-LGL）,NK细胞慢性淋巴组织增生性疾病和侵袭性NK细胞白血病。
28%～75%T-LGL源自抗原刺激产生的效应记忆细胞毒T细胞，该T细胞可导致JAK-STAT3信号上调，驱动获得性STAT3突变亚克隆的选择，2%的病例存在STAT5b突变。
T-LGL好发于老年人，中位诊断年龄60岁，男女发病率无明显差异，绝大部分呈惰性表现，10年生存率约70%。极少数T-LGL病例可出现侵袭性转化，这些患者的发病年龄更年轻，女性好发，临床可表现：B症状，淋巴结迅速增大，扁桃体和皮下脂肪组织浸润，骨髓浸润导致血细胞减少，肝脾肿大且有LGL克隆小T细胞浸润等等。
Belhadj教授在今年的Haematologica杂志报告了2例T-LGL克隆性演变为侵袭性T细胞淋巴瘤的病例，2例患者均为女性，在确诊T-LGL后2年进展，转化后疾病的生物学特性未明，可能涉及到耐药机制和染色体不稳定。
T-LGL血涂片见大淋巴细胞，胞质丰富，中度嗜碱，含有颗粒和空泡，核不规则
在上文BLOOD报道的病例中，外周血克隆性T淋巴细胞中除外颗粒、同时罕见地出现包涵体，可能是细胞胞浆内堆积大量溶解蛋白，治疗后包涵体逐渐消退，显示其与疾病状态相关性。
典型的T-LGL临床表现隐匿，多因发现血常规异常就诊，血涂片中可见LGL细胞，常伴有贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，并由此导致反复的贫血症状和感染。合并症有自身免疫性疾病，如纯红再障、类风湿性关节炎、干燥综合征等等。
浙大二院血液科/淋巴瘤中心既往确诊过2例T-LGL病例。
病例1
70岁，男性
因顽固性贫血就诊。
血常规提示正细胞正色素性重度贫血（5.2g/dl）及淋巴细胞比例增多，白细胞总数和血小板计数均正常。
骨髓检查未见明显异常，染色体正常核型。
常规检查提示有脾脏轻度肿大，无黄疸，无肝肾功能异常，免疫指标ANA正常，球蛋白呈多克隆升高，免疫固相电泳阴性。
外周血涂片可见典型大颗粒淋巴细胞，外周血流式细胞分析提示CD3+CD8+CD57+CD16+CD4-CD56-TCRαβ+，存在TCR重排。
确诊T-LGL
治疗：选用小剂量CTX和CsA交替治疗。
疗效：贫血改善，脱离输血，达到最大疗效后药物逐渐减量，随访2年后失访。
病例2
73岁女性患者
因重度贫血就诊。
血常规提示正细胞正色素性重度贫血（5.0g/dl），白细胞总数和血小板计数正常。骨髓常规检查造血正常，流式细胞分析未见异常，染色体正常核型。
同时合并有胸腺瘤，但微小病毒B19DNA及IgM均为正常。
初始诊断：纯红再障。
但外周血淋巴细胞比例升高，血涂片提示大颗粒淋巴细胞增多，以CD8+T细胞为主，存在TCR重排。
最后诊断：
大颗粒淋巴细胞白血病合并纯红再障。
治疗：
环孢素控制症状，贫血有所改善，门诊长期随访，但1年后死于机会感染。
T-LGL的诊断标准
外周血大颗粒细胞淋巴细胞持续增多
免疫表型:CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少数患者为变异亚型如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+
存在TCR基因重排，或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性
临床表现有外周血细胞减少，脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等
鉴别诊断：继发性LGL增多
常见于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干细胞移植后，为一过性，去除病因后可恢复正常，其LGL为多克隆性。
治疗：目前尚无统一方案。
-定期观察
由于进展缓慢，生存期长，对于无症状的患者，可进行定期随访观察，无需用药干预。
治疗指证
反复感染
重度血细胞减少，中性粒细0.5×109/L，贫血输血依赖，血小板50×109/L
全身症状
-惰性T-LGLL的治疗
支持治疗：造血细胞生长因子
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和促红细胞生成素(EPO)，可促进血细胞恢复，但对于合并纯红AA者不主张用EPO治疗；
一线免疫抑制剂单药治疗
常用的方案有:
-小剂量甲氨蝶呤(MTX)每周10mg/m2，
-环磷酰胺(CTX)50~100mg/d口服
-环孢素A(CsA)每日5~10mg/kg，起效后减剂量维持
治疗过程中需监测血常规、肝肾功能及CsA浓度。
糖皮质激素
单独用药效果不佳，可与免疫抑制剂合用，改善B症状和血细胞减少，泼尼松1mg/kg/天，1个月后逐渐减量。
若一线治疗失败，可尝试克拉屈滨、氟达拉滨或喷司他汀等嘌呤类似物，靶向单抗如抗CD52的单抗(阿伦单抗)和抗CD2的单抗(希普利珠单抗)可试用于难治复发的T-LGL患者。
此外，对于难治性血细胞减少，可尝试抗胸腺细胞球蛋白联合CsA和泼尼松、外科脾切除术。
-LGL转化为侵袭性淋巴瘤治疗
由于病例罕见，同时几乎对所有化疗方案均耐药，治疗更为棘手。
常见的化疗方案如：CHOP方案、CHOEP方案、DHAX方案（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、奥沙利铂）均效果不佳；联合靶向药物如Brentuximab-Vedotin(BV)-CHEP,BV-DHAX+依托泊苷+英夫利昔单抗同样未达到预期，大剂量化疗和自体移植同样无效。
有尝试甲氨蝶呤+左旋门冬酰胺酶治疗后获得缓解，提示肿瘤存活依赖于天冬酰胺和/或谷氨酰胺代谢，年轻患者建议可采用急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)方案诱导治疗，随后进行同种异体造血干细胞移植。
参考文献：
1.:492
2.MBelhadj,DMansour,SKaltenbach，veT-celllymphoma:
3.周剑峰，孟凡凯.大颗粒淋巴细胞白血病的诊断及治疗.中国实用内科杂志.2015.
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